Nature子刊：靶向清除衰老肝细胞，治疗脂肪肝及多器官功能障碍

杜克大学 Kou Du、Anna Mae Diehl 等人在 Nature Communications 期刊发表了题为：Targeting senescent hepatocytes for treatment of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and multi-organ dysfunction 的研究论文。

该研究定义了一组衰老肝细胞基因标签（senescent hepatocyte gene signature，简称为SHGS），在此基础上筛选了能够选择性清除 SHGS⁺ 肝细胞的候选药物——DpC，从而改善 MASLD 及多器官功能障碍。

衰老的肝细胞在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中积累，并与更差的临床结局相关。然而，它们的异质性以及缺乏特异性标志物，使得对其进行治疗性靶向十分困难。

在这项新研究中，研究团队利用体外和体内模型定义了衰老肝细胞基因标签（senescent hepatocyte gene signature，简称为SHGS），并表明其与小鼠模型和大规模人类队列中 MASLD 的进展/消退情况相一致。

单细胞核 RNA 测序和功能研究表明，SHGS⁺ 肝细胞源自 p21⁺ 细胞，丧失关键的肝脏功能，并释放驱动疾病进展的因素。其中一个因子 GDF15 会随着 SHGS⁺ 负担的加重以及病情的发展而在血液循环中增多。

通过化学筛选，研究团队确定了能选择性清除 SHGS⁺ 肝细胞并改善雄性小鼠 MASLD 的药物——DpC（一种具有抗肿瘤活性的铁铜螯合剂硫代氨基脲化合物Dp44mT的类似物），值得注意的是，SHGS 富集还与其他器官的功能障碍相关。

这些发现证实了 SHGS⁺ 肝细胞是 MASLD 的关键驱动因素，并突显了靶向衰老细胞的潜在治疗策略在肝病及其他疾病中的应用前景。